Biologisches Krebszentrum Bracht Klaus Ross

[lanzelot]

Denn Silberionen reagieren auch direkt mit gebundenem Brom. Selbst wenn nicht, würden sie das Hydrolysegleichgewicht durch Abfangen der Bromidionen schnell nach rechts verschieben.
Wenn man die Hydrolyse untersuchen will, muss man die Lösung sich selbst überlassen und den pH-Wert messen. Oder die elektrische Leitfähigkeit. Oder die Konzentration an Bromidionen mit einer Bromid-sensiblen Elektrode. Das geht. Man darf aber kein Reagenz zufügen, dass die Einstellung des Hydroysegleichgewichts beeinflusst. Sonst führt man sich selbst an der Nase herum.

[eLender]

Mich wundert nichts mehr, die Welt ist voll mit Pseudoexperten.......

Tezcatlipoca hat vollkommen recht. Die Hydrolyse ist eine mögliche Reaktion. Es gibt zig andere Reaktionswege (insbesondere die Alkylierung aller möglichen Spezies im Körper). In der Chemie geht es nicht nur um Reaktionswege, sondern immer auch um Reaktionsgeschwindigkeiten. Wenn du dich so bewandert auf dem Feld fühlst, kannst du uns doch mal eine Zahl nennen oder zumindest eine grobe Einschätzung bzgl. der Reaktionsgeschwindigkeit, gerne auch in Relation zu möglichen Konkurrenzreaktionen. Ich meine ja, die Hydrolyse dürfte recht lahm abgehen (insbesondere in der gepufferten Infusionslösung). Aber was weiß ich schon...

[celsus]

Wenn ich das richtig verstanden habe, hat er zunächst fertige Lösungen von einer Apotheke bezogen, zuletzt dann aber Pulver aus USA, woraus er selbst eine Lösung hergestellt hat.

Die Fertiglösung dürfte bis zur Anwendung zerfallen sein, die selbst angemischte Lösung aber nicht. Kann das sein?

[Groucho]

Willkommen!

Ich finde es erstaunlich, dass bei der ganzen Diskussion eines außer Acht gelassen wird: Die Chemie! Einen einfacheren Versuch als diesen gibt es nicht: Man löse 200mg Brompyruvat in 10ml Wasser.
Dann gibt man Silbernitratlösung hinzu. Nach ca. 5 Minuten bildet sich ein Niederschlag von schwerlöslichem Bromid. Will heißen: Wenn der HP Ross wirklich die reine Substanz aufgelöst hat und sie tatsächlich infundiert hat, so haben die Patienten niemals Brompyruvat bekommen. Das zersetzt sich nämlich innerhalb kürzester Zeit in Hydoxypyruvat und Natriumbromid. Ersteres ist körpereigene Substanzen und daher völlig harmlos, letzteres kommt in hoher Konzentration in jedem Seefisch vor! Erscheint die Diskussion jetzt vielleicht in einem anderen Licht? Mich wundert nichts mehr, die Welt ist voll mit Pseudoexperten.......

Das andere Licht will noch nicht so recht aufscheinen, wo hast den Du Deine Expertise her?

[Tezcatlipoca]

Tezcatlipoca hat vollkommen recht. Die Hydrolyse ist eine mögliche Reaktion. Es gibt zig andere Reaktionswege (insbesondere die Alkylierung aller möglichen Spezies im Körper). In der Chemie geht es nicht nur um Reaktionswege, sondern immer auch um Reaktionsgeschwindigkeiten. Wenn du dich so bewandert auf dem Feld fühlst, kannst du uns doch mal eine Zahl nennen oder zumindest eine grobe Einschätzung bzgl. der Reaktionsgeschwindigkeit, gerne auch in Relation zu möglichen Konkurrenzreaktionen. Ich meine ja, die Hydrolyse dürfte recht lahm abgehen (insbesondere in der gepufferten Infusionslösung). Aber was weiß ich schon...

Wenn ich mich recht erinnere, wurde bei den Tierversuchen eine deutliche Hemmung der Glykolyse festgestellt und auch eine beträchtliche Toxizität. Würde der Wirkstoff schon vor der Verabreichung hydrolysiert sein, hätte man keine Wirkung festgestellt.

@celsus: möglich ist das schon, dass die Fertiglösungen "abgebaut" hatten. Wäre aber seltsam - sowas eruiert man lange, bevor man irgendwelche gelösten Wirkstoffe in Umlauf bringt.

[eLender]

Würde der Wirkstoff schon vor der Verabreichung hydrolysiert sein, hätte man keine Wirkung festgestellt.

Exakt! Wie schnell eine Substanz hydrolisiert (wenn überhaupt) kann man berechnen und einfach messen. Sowas wird man garantiert schon zig mal gemacht haben (ich bin jetzt aber zu faul, Daten dazu zu suchen). Und so schnell wird so eine Reaktion nicht ablaufen. In einem Forum ist zu lesen, dass die Haltbarkeit der Infusionslösung der deutschen Apotheke mind. 1 Jahr betragen hat. Das war ein ordentlicher Apotheker, der kann sowas nicht ohne belastbare Daten auf seine Produkte schreiben.

[eLender]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erklärte zwischenzeitlich, 3-BP sei nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) verschreibungspflichtig. Paragraph 48 sagt, dass Arzneimittel mit Wirkstoffen, deren Wirkungen in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind, der Verschreibungspflicht unterliegen. ,,Bei 3-Bromopyruvat (3-BP) handelt es sich nach hiesiger Einschätzung um einen solchen Stoff", betont das BfArM. ,,Damit dürfen entsprechende Arzneimittel (Fertigarzneimittel sowie Rezeptur- und Defekturarzneimittel) zur Anwendung beim Menschen nur bei Vorlage einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden."

Diese Aussage enthält eine erhebliche Brisanz, denn somit wären viele Wirkstoffe verschreibungspflichtig, die von Heilpraktikern angewandt werden. Doch diese dürfen verschreibungspflichtige Arzneimittel nur an Patienten abgeben, wenn ihnen ein Rezept eines Arztes vorliegt. Für den Bereich der Alternativmedizin könnte dieser Aspekt daher erhebliche Auswirkungen haben.

https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2016/09/30/der-heilpraktiker-und-die-verschreibungspflicht/chapter:all

Da ist sie wieder, die Verwirrung. Das BfArM mag eine Meinung haben, die Praxis sieht aber anders aus und wird auch so hingenommen. Ich bin ja Laie auf dem Gebiet, aber als es um die Sache mit dem Thymuspeptiden (die auch nicht verkehrsfähig sind) ging, habe ich einen Bruchteil des Arzneimittelrechtes ... ähm ... verstanden.  Das BfArM vergisst zu erwähnen, dass es noch so etwas wie die Eigenherstellung durch den Arzt (leider auch durch den HP) gibt. Da hat das BfArM überhaupt nichts zu melden (naja, nicht sehr viel). Die Rezeptur- und Defekturarzneimittel betreffen nur Apotheken, da gilt dann wieder Verschreibungspflicht (weil es sich um eine Abgabe/Inverkehrbringung handelt).

So werde noch geklärt, inwiefern die vom Heilpraktiker selber hergestellte Lösung mit 3-BP als Arzneimittel zu werten ist: Eine Interpretation sei, dass es sich um ein fertiges Medikament handeln muss, um unter die Verschreibungspflicht zu fallen, sagte der Sprecher der Staatsanwaltschaft. Derzeit wird noch geprüft, inwiefern es bei einer Eigenherstellung und direkten Verabreichung durch den Heilpraktiker anders aussieht.

Ich frage mich manchmal, ob da überhaupt einer durchblickt. Nach derzeitiger Gesetzeslage - soweit ich da durchblicke - besteht dafür keine Verschreibungspflicht. Jetzt können man natürlich darüber nachdenken, ob die aktuelle rechtliche Situation wirklich optimal ist...

Aber der HP darf auch selbst Rezepturen ansetzen und verabreichen, muss dies allerdings bei der Bezirksregierung anmelden. Das hat der Ross nicht gemacht und könnte dafür jetzt Ärger bekommen. Reiner Formfehler, gibt wahrscheinlich nur eine kleine Ordnungsstrafe.

Falls ich totalen Unsinn geschrieben habe, bitte ich um Korrektur

[Tezcatlipoca]

Exakt! Wie schnell eine Substanz hydrolisiert (wenn überhaupt) kann man berechnen und einfach messen. Sowas wird man garantiert schon zig mal gemacht haben (ich bin jetzt aber zu faul, Daten dazu zu suchen). Und so schnell wird so eine Reaktion nicht ablaufen. In einem Forum ist zu lesen, dass die Haltbarkeit der Infusionslösung der deutschen Apotheke mind. 1 Jahr betragen hat. Das war ein ordentlicher Apotheker, der kann sowas nicht ohne belastbare Daten auf seine Produkte schreiben.

Ich bin inzwischen fündig geworden: https://www.researchgate.net/publication/265018726_The_antitumor_agent_3-bromopyruvate_has_a_short_half-life_at_physiological_conditions
3-Brompyruvat sollte erst kurz vor Anwendung aus der Säure hergestellt werden, um eine Zersetzung weitgehend auszuschließen. Die ist stark pH-abhängig. Es wurden Messungen bei 37 °C gemacht. Dabei betrug die Halbwertszeit bei pH 6,5 430 min, bei pH 8 37 min.
Die Autoren empfehlen, die Lösung auf pH 3 einzustellen und kalt zu stellen. Würde dann 2 Monate unzersetzt halten.
Das bedeutet aber auch, dass 3-BP in Leuten, die nach ein oder zwei Tagen gestorben sind, nicht mehr nachzuweisen ist. Man müsste nach "Konjugaten" (Reaktionsprodukten mit Körperbestandteilen) suchen.

[eLender]

Interessant, da könnte die Bemerkung von Celsus doch mal wirklich interessant werden. Wenn der Apotheker nicht eine spezielle Maßnahme zur Stabilisierung verwendet hat, dürfte das genau so gewesen sein. Der Apotheker hat die an sich recht saure Lösung ja auf einen neutralen Wert gepuffert, damit wäre sie auch schneller zerfallen. Es ist gut möglich, dass die Infusionslösungen aus der Apotheke tatsächlich kein 3-BP mehr enthalten haben. Und dass die von Ross selbst angesetzten Lösungen dann doch, weil recht frisch angesetzt. Ob das eine Rolle bei den Todesfällen gespielt hat, weiß kein Mensch. Es wurde ja auch schon mehrfach erwähnt, dass eine Obduktion der Leichen kaum Hinweise geben wird, da das Zeugs viel zu reaktiv/instabil ist. Habe unten mal den vorgeschlagenen Abbauweg des 3-BP in wässriger Lösung angehängt. Muss mir den Artikel noch mal genauer ansehen.

[Groucho]

Ich finde es erstaunlich, dass bei der ganzen Diskussion eines außer Acht gelassen wird: Die Chemie!

Also, wo bleibt da jetzt die ernsthafte Diskussion? Hast Du da jetzt nichts dazu zu sagen? Wäre schade und erstaunlich.

[Tezcatlipoca]

Interessant, da könnte die Bemerkung von Celsus doch mal wirklich interessant werden. Wenn der Apotheker nicht eine spezielle Maßnahme zur Stabilisierung verwendet hat, dürfte das genau so gewesen sein. Der Apotheker hat die an sich recht saure Lösung ja auf einen neutralen Wert gepuffert, damit wäre sie auch schneller zerfallen. Es ist gut möglich, dass die Infusionslösungen aus der Apotheke tatsächlich kein 3-BP mehr enthalten haben. Und dass die von Ross selbst angesetzten Lösungen dann doch, weil recht frisch angesetzt. Ob das eine Rolle bei den Todesfällen gespielt hat, weiß kein Mensch. Es wurde ja auch schon mehrfach erwähnt, dass eine Obduktion der Leichen kaum Hinweise geben wird, da das Zeugs viel zu reaktiv/instabil ist. Habe unten mal den vorgeschlagenen Abbauweg des 3-BP in wässriger Lösung angehängt. Muss mir den Artikel noch mal genauer ansehen.

Ich hätte als Intermediat bei der SN2-Reaktion ein Hydroxy-Epoxid vorgeschlagen (das dann schnell geöffnet wird). Geschwindigkeitsbestimmend dürfte die Substitution sein...

[eLender]

Ich hätte als Intermediat bei der SN2-Reaktion ein Hydroxy-Epoxid vorgeschlagen (das dann schnell geöffnet wird). Geschwindigkeitsbestimmend dürfte die Substitution sein...

Wenn du das sagst...

Ich wundere mich nur ein wenig, dass der nukleophile Angriff an der Ketogruppe erfolgt (jetzt natürlich nicht mehr) und nicht am bromierten C. Da ich aber kein Chemiker bin, muss dich das wiederum nicht wundern.

[Daggi]

Im menschlichen Körper soll 3-BP eine Halbwertszeit von 77 Minuten haben. ......This study found the first-order decay rate of 3-BP at physiological temperature and pH has a half-life of only 77 min. Lower buffer pH decreases the decay rate, while choice of buffer and concentration do not affect it. A method for preparing more stable solutions is also reported...........

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25152397

Nach all den Gerüchten in den 3-BP-Anwenderforen sollen Patienten von dem Ross (die sich da auch selbst zu Wort gemeldet haben) ihre 500ml Infusionen eine halbe Stunde lang bekommen haben.

Die Frage bleibt wie lange die Substanz + Stabilisator in den Infusionen stabil bleibt.

Ansonsten wird 3-BP auch in grossen Mengen kiloweise gelagert und abverkauft. Die Großpackungen kann man bei Alibaba bewundern und kaufen, es gibt mindestens 60 Anbieter weltweit. Die Substanz wird wohl auch noch für ganz andere Zwecke verwendet und müsste stabil sein, wahrscheinlich solange wie sie nicht mit Wasser in Kontakt kommt.

Hier ein Zitat von Selbstmischern:

This administration method requires more discussion:

Unbuffered: One way to administrate 3BP is unbuffered, which is the method used in Egypt for the treatment of the melanoma patient. They saw impressive results and that is a good reference point for the effectiveness of this method. However, because the solution is unbuffered, the administration time has to be longer otherwise the patient will be put in danger. (This is why probably most of the clinics will not use this method since each patient would require to stay longer in the clinic while the clinics prefer shorter times.) I will refer to the target dose where effectiveness is expected but it should always be started at lower doses and increased if no adverse reactions are observed. This is how this can be prepared:

target dose is 2mg/kg to 2.5mg/kg
take the 3BP powder as measured with a digital scale and add in a sterile cup/vial. If the choice is 2mg/kg and the patient weighs 60kg, there will be a total of 120mg to be used for an IV
mix the powder with 20ml sterile water for injection (not saline!)
when the solution is well mixed (i.e. no 3BP powder visible) take all the solution into a syringe (if we do not have a 20ml syringe we may need to perform this action multiple times but if we have 20ml syringe, we will need to perform it only once).
take out the used needle and instead put a o.2um sterile filter on the syringe at the other side of the filter mount a new sterile needle.
inject this 3BP solution into the 500ml NaCl bottle/bag (do not reduce to 250ml because it will be even more acidic).
put aluminum foil around the NaCl bottle/bag so that the exposure to light is limited.
administer this solution in about 2.5 hours via a port-a-catch/port/PICC (if this solution is administrated via the arm directly into the vein, there may be inflammation developing in time and the veins will not be accessible for IV for long time before they recover) this time frame should be respected and not shortened.

Buffered (i prefer the un buffered approach):
target dose is 2 mg/kg a little higher can be used in the buffered version
take the 3BP powder as measured with a digital scale and add in a sterile (or very clean) cup/vial. If the choice is 2mg/kg and the patient weighs 60kg, there will be a total of 120mg to be used for an IV
mix the powder with 20ml sterile water for injection (not saline!)
when the solution is well mixed (i.e. no 3BP powder visible) take all the solution into a syringe (if we do not have a 20ml syringe you may need to perform this action multiple times but if we have 20ml syringe, you will need to perform it only once).
take out the used needle and instead put a o.2um sterile filter on the syringe at the other side of the filter mount a new sterile needle.
inject this 3BP solution into the 500ml NaCl bottle (not 250ml because it will be even more acidic) and shake the saline bag gently.
next, inject NaBic 8.4% solution: for every ~60mg 3BP I use 1ml  NaBic 8.4% solution. Therefore, if 120mg 3BP is used, 2ml NaBic 8.4% solution will have to be added. After that we need to shake the bottle/bag gently. Note that to my knowledge, Dr. Ko doesnt like to use NaBic. She is using other buffers. However, note that 3BP solutions should never be neutralized with concentrated solutions of strong bases such as NaOH because the high concentration of hydroxide ion directly displaces the bromide, rapidly producing 3HP
put aluminum foil around the NaCl bottle/bag so that the exposure to light is limited.
administer this solution in about 2.5 hours via a port-a-catch/port/PICC (if this solution is administered via the arm directly into the vein, there may be inflammation developing in time and the veins will not be accessible for IV for a month or so before they recover) this time frame should be respected and not shortened.

[eLender]

Kommt halt immer darauf an, wie man die Lösung ansetzt. Es geht auch stabiler:

By neutralizing solutions of 3-BP acid with NaHCO3, as described in the Experimental
section, buffer-free solutions of sodium 3-bromopyruvate (<10% acid form) were made at
pH 3.0. Solutions stored at -10 oC and 4 oC showed no detectable decay over two
months, while solutions at 18 and 36 oC had half-lives of 29 and 12 hr, respectively
(results not shown).

Aus dem obigen Paper.

Kann durchaus sein, dass solche Lösungen auch bis zu einem Jahr halten. Man weiß halt nicht, was genau der Apotheker angesetzt hat. Und klar, in Reinform ist das Zeugs beliebig haltbar. Also mindestens bis zur nächsten Supernova der Sonne.

Nachtrag: kann es sein, dass der Apotheker tatsächlich mit Natron gepuffert hat. Die Basenform scheint wesentlich stabiler zu sein. Es steht auch in dem Paper, dass die Zerfallsgeschwindigkeiten nur für die Säureform gilt. Immer schön aufpassen

[Typee]

Kommt halt immer darauf an, wie man die Lösung ansetzt. Es geht auch stabiler:

By neutralizing solutions of 3-BP acid with NaHCO3, as described in the Experimental
section, buffer-free solutions of sodium 3-bromopyruvate (<10% acid form) were made at
pH 3.0. Solutions stored at -10 oC and 4 oC showed no detectable decay over two
months, while solutions at 18 and 36 oC had half-lives of 29 and 12 hr, respectively
(results not shown).

Aus dem obigen Paper.

Kann durchaus sein, dass solche Lösungen auch bis zu einem Jahr halten. Man weiß halt nicht, was genau der Apotheker angesetzt hat. Und klar, in Reinform ist das Zeugs beliebig haltbar. Also mindestens bis zur nächsten Supernova der Sonne.

Nachtrag: kann es sein, dass der Apotheker tatsächlich mit Natron gepuffert hat. Die Basenform scheint wesentlich stabiler zu sein. Es steht auch in dem Paper, dass die Zerfallsgeschwindigkeiten nur für die Säureform gilt. Immer schön aufpassen

Das lässt eine Vermutung zu, wieso es drei Patienten in kurzem Zeitraum erwischte. Offensichtlich ist es keineswegs sicher, dass man immer das gleiche verabreicht, wenn 3BP auf dem Fläschchen steht. Ross könnte über längere Zeit mit mehr oder weniger weit zerfallenen Lösungen hantiert und eine größere Zahl von Patienten durch eine faktische Null-Medikation verloren haben (die 70 Verdachtsfälle). Und dann bekam er, vielleicht ohne es zu wissen, ein paar noch scharfe Granaten in die Hand. Das könnte das Detail sein, dass in den drei fulminanten Fällen anders war als sonst.